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卫生部


新生物制品审批办法补充规定

1988年11月15日，卫生部

根据《药品管理法》和《新生物制品审批办法》实施的经验，现作如下补充规定∶
第一条 新生物制品与新药品难以区分者按以下办法处理。原则上按其用途，用作免疫预防者属生物制品；用作临床治疗者属药品；但该产品的生产工艺，质量控制标准及其检测方法接近生物制品者，虽属治疗用品仍按新生物制品审批程序申报，申报时需参考《新药审批办法》中有关技术要求。
在申请临床研究时所报资料除符合《新生物制品审批办法》要求外，尚需根据不同制品增加必要的新药申请临床研究的资料，并需在卫生部指定的临床基地或卫生部认可的单位进行临床研究，完成临床研究后需同时请西药分委员会的有关临床专家审评。
第二条 关于基因工程产品：
在未成立基因工程专门委员会之前，属于预防用疫苗、菌苗类基因工程制品，归生物制品分委员会审评；属于临床治疗用的激素、抗生素等类基因工程药品归西药审评分委员会审评。根据审评技术需要邀请有关专家参予审评，划分不明确的制品可参考补充规定第一条。
第三条 同一生物制品，不同单位申请审评或生产时，按以下不同情况办理：
1．同一制品在批准前，由几个单位几乎同时进行研究，虽然其工艺、质量标准大体相同，只要是各自独立研究的成果，均允许申报；
2．国内已批准的新制品，如有其他单位要求申报，应在生产工艺上有重大改进，并且其质量指标需明显地优于已批准的制品，否则不予受理；
3．如某生产单位采用国内已批准的新制品的生产工艺，首先需经卫生部同意，可通过技术转让办法获得该制品的新生物制品证书，然后按《新生物制品审批办法》第五章第十五条、二十条办理。
4．如某生产单位拟生产《药品管理法》执行前批准的制品或已过保护期的新制品，经卫生部同意后，向中国药品生物制品检定所（以下简称检定所）报送有关资料及连续生产的三批样品，经检定所复检和技术审核后，报部发给生产批准文号，抄送药审办。
第四条 对《新生物制品审批办法》中有些规定不明确部分，作如下解释：
1．《新生物制品审批办法》第二条“已批准生产的制品，凡有重大的生产工艺改革亦属本办法管理范围”。关于“重大的生产工艺改革”的涵义，因其情况多样，难以明确具体规定。凡属于此类情况者，由生产单位向检定所报送生产工艺改革和制品检定等有关资料，由检定所审核提出是否需按新制品审批。
2．《新生物制品审批办法》第五章第十五、二十条规定“接受技术转让单位可凭此证书向卫生部申请生产”。现规定接受转让的生产单位在申请生产文号时应向卫生部药审办提供以下资料：
（1）具备《药品管理法》第二章所规定的条件；
（2）新生物制品证书副本及技术转让的合同书；
（3）接受技术转让后扩大试生产的技术总结及连续生产的三批中间试制产品制检记录和样品，经检定所检定或认可。
3．《新生物制品审批办法》第四章第十一条规定“凡研制一、二类制品，在菌毒种选种阶段即需进行人体观察或于小量试制后中间试制前需进行人体观察者，必须向卫生部提出特殊申请……”，对此“特殊申请”须提供以下资料。
（1）进行人体观察的特殊申请报告（包括研究的进展，申请目的，进行人体观察依据，国内外情况）；
（2）新生物制品的菌毒种或小试制品的抗原性、免疫原性、毒性、安全性、有效性，初步制备方法和初步稳定性等实验室资料及动物实验研究数据；
（3）准备进行人体观察的该制品全部原始制造及检定记录；
（4）拟进行人体观察的实施方案；
（5）填写新生物制品人体观察申请表。一般情况下特殊申请可不必附检定所检定报告。但凡申报单位有专门质量检定机构者必须有其检定部门的检定审查意见，否则不予受理；其他无专门检定部门的单位，需由检定所酌情做部分检定或审核认可。
4．《新生物制品审批办法》规定人体观察或申请生产的申请表中均需填写实验室检定审查并附检定所检验报告。申请表中实验室检定审查一栏，凡申报单位有专门质量检定机构者，由该检定部门负责对新制品进行全面检定后填写，签署意见，加盖检定专用章并附检定所检定报告；凡申请单位无专门质量检定机构者，可直接送检定所检定，或由检定所委托有关单位检定，“实验室检定审查”一栏由检定所负责填写并盖章。送检样品数量至少应为全检量的3倍。
5．申报第四类新生物制品生产者，需填写《体外诊断用品生产申请表》，申请时除按《新生物制品审批办法》的附件3申报资料要求外，其中资料2应包括诊断用品的生产工艺，质量控制标准（灵敏度、特异性、假阳性、假阴性、阳性预示值等，详见申请表（略）及评价诊断试剂试验的标准）与国内外同类产品比较，及其临床或现场考核数据，并提供一定数量的制品，由检定所或检定所指定单位进行复核。
新生物制品分委员会一般仅对肝炎、出血热、艾滋病等重要传染病以及妊娠免疫诊断、肿瘤、血型和新发现的重要病原体的诊断用品进行审评。
除上述提到的诊断用品以外的一般体外免疫诊断用品按同样要求将资料报卫生部药审办，经审核并由检定所检定连续生产的3批中间试制产品，认为该制品符合规程要求，可不经生物制品分委员会讨论，由药审办直接报部，经卫生部审批后发给新生物制品证书或生产批准文号。
第五条 国外生产的生物制品（包括国际组织或其他国家无偿赠送），拟在我国进行人体观察或推广使用时，按相应规定直接报卫生部审批。中外合作研究的新制品在国内者仍按我国新生物制品程序报批。
第六条 新生物制品审评过程中保密问题：
《新生物制品审批办法》第六章附则第22条对保密问题已作了规定，为此，凡申报新制品时不得向卫生部和药审办保密。为确保审评过程中申报单位的研究成果不致泄露，可将必须保密的内容（仅限于生产工艺中的关键技术）另写成一份资料，注明“绝密”字样，仅限在一定范围内审评，并由药审办负责保存和保密。
第七条 第一、二、三类制品申报人体观察及第四类体外诊断用品申报生产时一般以书面征求意见方式进行审评，必要时再召开审评会审评。
第八条 《新生物制品审批办法》规定第三类制品按新药办理。现考虑到此类制品的生产工艺、质量检定等要求，将这类制品改为按生物制品程序申报，其中临床研究部分按本补充规定“关于第三类新生物制品临床研究的技术要求”执行。在卫生部临床基地或卫生部认可的单位进行临床研究，正式投产后仍按（82）卫防字第35号文执行。但当这类制品中其生产工艺，质量控制标准及其检测方法基本符合生化药品者，仍按《新药审批办法》申报。
第九条 凡治疗用的新生物制品（包括基因工程产品）临床研究参照本补充规定第八条执行。

附件1：评价诊断试剂试验的标准
评价诊断试剂试验标准应包括两方面：真实性（Ｖａｌｉｄｉｔｙ）和可靠性（ｒｅｌｉａｂｌｉｔｙ）。
1．真实性（Ｖａｌｉｄｉｔｙ）：真实性指测量值与实际值符合的程度。（诊断试验应能提供哪些人确实有病（真阳性）和哪些人确实无病（真阴性）的指标，这是试验的真实性）。评价真实性的两个指标：灵敏度（Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）及特异度（Ｓｐｅｃｉｆｉｔｙ）。（在考核一种试验标准时，通常用同一试验方法分别对一组已知有病（真阳性）和另一组已知无病（真阴性）的人进行检查，然后比较二者的结果而确定这两个指标）。
灵敏度是试验检出有病（即阳性）的人占病人总数的比例，即真阳性率。特异度指试验检出无病（即阴性）的人占无病者总数的比例，即真阴性率。表：评价一个试验真实性的资料归纳表
--------------------------------------------------------
试 验 有病（真阳性） 无病（真阴性） 合计
--------------------------------------------------------
阳 性 Ａ Ｂ Ａ＋Ｂ
--------------------------------------------------------
阴 性 Ｃ Ｄ Ｃ＋Ｄ
--------------------------------------------------------
总 数 Ａ＋Ｃ Ｂ＋Ｄ Ａ＋Ｂ＋Ｃ＋Ｄ
--------------------------------------------------------


用下列公式表示：
Ａ
灵敏度（真阳性率）＝------×100％
Ａ＋Ｃ
Ｄ
特异度（真阴性率）＝------×100％
Ｂ＋Ｄ
Ｂ
假阳性率＝------×100％
Ｂ＋Ｄ
Ｃ
假阴性率＝------×100％
Ａ＋Ｃ
除上述指标外，还可计算下列几种指标：
1）粗一致性（Ｃｒｕｄｅ ａｇｒｅｅｍｅｎｔ）
Ａ＋Ｄ
＝--------------×100％
Ａ＋Ｂ＋Ｃ＋Ｄ
2）调整一致性（ａｄｊｕｓｔｅｄ ａｇｒｅｅｍｅｎｔ）
1 Ａ Ａ Ｄ Ｄ
＝--（------＋------＋------＋------）×100％
4 Ａ＋Ｂ Ａ＋Ｃ Ｃ＋Ｄ Ｂ＋Ｄ
以上两个指标均说明诊断试验阳性与阴性结果
均正确的百分比，亦反映试验的真实性。
3）约登指数（ｙｏｕｄｅｎ’ｓ ｉｎｄｅｘ）
Ａ Ｂ
＝------＋--------1
Ａ＋Ｃ Ｂ＋Ｄ


约登指数是将灵敏度与特异度之和减1，指数可从0—1。约登指数愈大，其真实性亦愈大。

2．可靠性（ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ）：可靠性是指试验在相同条件下重复试验获得相同结果的稳定程度。如试验结果为均数，可用变异系数（ｃｏｅｆｆｉｃｅｎｔｏｆ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ）表示。公式为
Ｓ
ＣＶ＝--×100％。 Ｓ为标准差，Ｘ为平均
Ｘ
值
3．预示值（ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｖａｌｕｅ）：预示值是说明试验
的诊断价值。试验阳性的预示值是指试验阳性者中
患病者（真阳性）的可能性；试验阴性的预示值是指
试验阴性者中为非病人（真阴性）的可能性。可用下
列公式表示：
Ａ
阳性试验的预示值＝------×100％
Ａ＋Ｂ
Ｄ
阴性试验的预示值＝------×100％
Ｃ＋Ｄ


4．试验可检出抗原或抗体的最低浓度及直线回归。
如有被检抗原或抗体的标准品，应列出诊断试验可检出抗原或抗体最低浓度，如ｌｎｇ／ｍｌ或ｍＩｕ／ｍｌ等，同时对不同抗原或抗体浓度进行检测，绘制直线回归图并计算回归系数。例如用单向环状免疫扩散法测得ＩｇＧ浓度与琼脂免疫板上沉淀环直径的数据见下表。
表 ＩｇＧ浓度与沉淀环直径
--------------------------------------
ＩｇＧ浓度 | 沉淀环直径
Ｘ（ｌｕ／ｍｌ） | ｙ（ｍｍ）
--------------------|----------------
1 | 4．00
2 | 5．5
3 | 6．2
4 | 7．7
5 | 8．5
--------------------------------------


ＩｇＧ浓度与沉淀直径的散点图
直线回归方程的一般表达式为
∧
Ｙ＝ａ＋ｂＸ


具体计算方法请参考《卫生统计学》（杨树勤主编，人民卫生出版社，1986年）第103页。